Ponce fue fundado formalmente en 1692, por los vecinos que mudaron su asentamiento de las orillas del Río Jacaguas, otro de los primeros lugares en que se dice que Ponce comenzó a tener sus primeros pobladores españoles, al lugar donde actualmente se encuentra la Plaza Las Delicias.
El nombre de Ponce surge de la familia del primer gobernador de Puerto Rico, Don Juan Ponce de León. De ahí también surge el símbolo de la ciudad: el león. En 1877, por orden del Rey de España, se le concede el título de Ciudad.
Mientras el comercio oficial se llevaba con España solo desde el norte de Puerto Rico en San Juan, por el sur, en Ponce, se llevaba una intensa actividad de comercio ilegal que fortalecía la economía de la región. El autonomismo a finales del régimen español en Puerto Rico, tuvo en Ponce una de las más grandes figuras protagonistas de este movimiento ideológico político, Roman Baldorioty de Castro. Este denunciaba los abusos del régimen español por lo que sufrió persecución. El Teatro la perla sirvió de escenario, no solo para darle vida a la cultura artística teatral en la región, si no que también sirvió para asambleas en las que se tomaron dediciones sociopolíticas importantes para Puerto Rico, tanto a finales del régimen español como a principios del estadounidense.
Finalizando el siglo XIX y a principios del XX se dieron en Ponce varios eventos destacados que marcaron la ciudad para siempre. Un evento fue el conocido fuego del polvorín del 25 de enero del 1899 en que valientes bomberos no titubearon en arriesgar hasta la vida propia para acabar con el mismo y salvar al pueblo. A pesar de que se les ordenó a estos bomberos que desistieran de su intento por ser considerado como algo que sería inútil y muy arriesgado, estos bomberos se lanzaron a controlar el fuego y lo lograron, por lo cual, al día siguiente se les iba a condenar, pero por el respaldo del pueblo fueron absueltos y declarados héroes. Otro evento fue que en una manifestación nacionalista en 1937 se dio una confrontación entre los manifestantes y la policía, ya que esta tenía órdenes del gobernador estadounidense de acabar con tal manifestación a toda costa, lo que culminó en una balacera en que murieron más de una decena de nacionalistas, hecho que dejó al descubierto el ambiente de tensión que vivía Puerto Rico en aquel momento en cuanto a represión contra el sentir puertorriqueñista y nacionalista. Esto se conoce como la Masacre de Ponce. En este contexto se destacó en las siguientes décadas, el líder nacionalista ponceño Pedro Albizu Campos (1893-1965) por sus luchas a favor de este ideal desde Ponce para todo Puerto Rico.
Adentrándonos en el siglo XX desde el plano político en los dos partidos de mayoría del país, Ponce dio a Puerto Rico varias figuras, cuya actividad alcanzó impactar al país habiendo llegado a la gobernación de Puerto Rico. De estos cabe mencionar a los ponceños Luis A. Ferré (1904 - 2003), defensor del ideal de la estadidad y fundador del Partido Nuevo Progresista (PNP) habiendo sido así durante los finales de la década de los 60´s y comienzos de los 70´s una persona clave para la historia puertorriqueña contemporánea, y al exgobernador Rafael Hernández Colón (1936-) del Partido Popular Democrático (PPD), habiendo gobernado el país durante los 70´s 7 los 80´s. Con el pasar del tiempo podríamos decir que Ponce ha mantenido de alguna manera su función de ser como la capital socio-política, cultural y económica del sur de PR. En ese proceso ha habido momentos brillantes y otros de crisis. Así tenemos que en la política reciente a nivel municipal cabe señalar que la época del fenecido ex alcalde ponceño Rafael Cordero "Churumba" del PPD, fue una de esas etapas de esplendor de Ponce en los finales del siglo XX.